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Associazione tra polimorfismi di CYP2D6 ed esiti clinici nelle donne con tumore al seno agli stati iniziali trattate con Tamoxifene

L’effetto di inibizione della crescita del Tamoxifene ( Nolvadex ), un farmaco utilizzato per il trattamento del tumore della mammella positivo per il recettore degli ormoni, è mediato dai suoi metaboliti 4-Idrossitamoxifene ed Endoxifene e la formazione del metabolita attivo è catalizzata dal sistema enzimatico polimorfico CYP2D6 ( citocromo P450 2D6 ).

Un’analisi retrospettiva si è posta l’obiettivo di determinare se la variazione in CYP2D6 fosse associata a esiti clinici in donne in trattamento con terapia adiuvante a base di Tamoxifene.

L’analisi è stata condotta su coorti di pazienti tedesche e statunitensi trattate con Tamoxifene come terapia adiuvante per carcinoma mammario allo stadio iniziale.

Le 1.325 pazienti avevano ricevuto diagnosi di tumore mammario di grado compreso tra I e III tra il 1986 e il 2005 ed erano nella maggior parte dei casi ( 95.4% ) in postmenopausa.

L’ultimo controllo di follow-up è stato effettuato nel dicembre 2008 e i criteri di inclusione nello studio erano positività per il recettore degli ormoni, assenza di malattia metastatica al momento della diagnosi, terapia adiuvante a base di Tamoxifene e assenza di chemioterapia.

È stata effettuata un’analisi genotipica del DNA proveniente da campioni di tessuto o di sangue per identificare le varianti di CYP2D6 associate alla ridotta ( *10, *41 ) o assente ( *3, *4, *5 ) attività enzimatica.

Le pazienti sono state classificate sulla base del metabolismo di CYP2D6: estensivo ( n=609 ), eterozigote estensivo/intermedio ( n=637 ) o ridotto ( n=76 ).

Le principali misure di esito erano il tempo alla recidiva, la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza generale.

Il periodo osservazionale mediano è stato di 6.3 anni.

A 9 anni di follow-up, i tassi di ricorrenza sono stati pari al 14.9% per le donne con metabolismo estensivo, 20.9% per quelle a metabolismo eterozigote estensivo/intermedio e 29% per quelle a metabolismo ridotto.

I tassi di mortalità per qualsiasi causa sono state, rispettivamente, del 16.7%, 18% e 22.8%.

Rispetto alle donne con metabolismo estensivo, è stato osservato un significativo aumento del rischio di recidiva nelle donne con metabolismo eterozigote estensivo/intermedio ( hazard ratio [ HR ] aggiustato per il tempo alla ricorrenza 1.40 ) e per quelle con metabolismo ridotto ( HR per il tempo alla ricorrenza 1.90 ).

Rispetto alle pazienti con metabolismo estensivo, le donne con una diminuita attività di CYP2D6 ( metabolismo eterozigote estensivo/intermedio e ridotto ) hanno mostrato una peggiore sopravvivenza libera da eventi ( HR=1.33 ) e libera da malattia ( HR=1.29 ), ma non è stata osservata una differenza significativa nella sopravvivenza generale ( HR=1.15 ).

In conclusione, tra le donne con carcinoma alla mammella, trattate con Tamoxifene, è stata osservata un’associazione tra la variazione nell’enzima CYP2D6 e gli esiti clinici tale per cui la presenza di 2 alleli funzionali di CTP2D6 è risultata associata a esiti clinici migliori, e la presenza di alleli non-funzionali o a funzionalità ridotta era associata ad esiti peggiori. ( Xagena2009 )

Schroth W et al, JAMA 2009; 302: 1429-1436
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